Mekanisme Kanker Tiroid

Patofisiologi Kanker Tiroid

Sinyal ekstraseluler mengaktifkan reseptor dari tirosine kinase(RTKs) di membran sel, yang menyebabkan aktifasi nya RAS dan aktifasi yang berikutnya dari PI3K. PI3K yang sudah teraktifasi akan megkatalisis konversi dari  phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PIP2) menjadi phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3). PIP3 mengaktifkan 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1; yang juga sering disebut PDPK1), yang akibatnya berasosiasi dengan AKT dan juga dan mengarah ke fosforilasi (P) dan aktivasi AKT oleh PDK1.

AKT yang sudah terfosforilasi, yang sebenarnya adalah bentuk yang sudah aktif dari AKT, memasuki inti sel yang akan menginduksi tumour-promoting genes. Di sitoplasma, phospho-AKT juga mengaktifkan sinyal molekul lain, terkemuka satu jalur mTOR, yang memiliki peran penting dalam tumorigenesis dengan mempromosikan terjemahan. Phospho-AKT juga lansung memfosforilasi glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) dan juga menginaktifkannya. Normalnya GSK3β menghambat β-catenin sehingga efek phospho-AKT adalah untuk meringankan GSK3β-dimediasi penindasan β-catenin. Akibatnya β-catenin dapat masuk ke nukleusdimana dia mempromosikan tumour-promoting genes. 

Di nukleus, phospho-AKT dapat memfosforilasi forkhead box O3 (FOXO3) pada motif AKT yang spesifik. Seperti forkhead box O3 (FOXO3) yang sudah terfosforilasi akan bertranslokasi keluar dari nukleus menuju sitoplasma dimana dia berikatan dengan protein 14-3-3 untukdiasingkan disitoplasma dan memutus aaktivitas pro apoptic dari jalur FOXO3. Panah bawah dari kegiatan FOXO ini di nukleus akan mengindikasikan efek negatif dari AKT pada gen pro apoptic di jalur FOXO, yang juga bisa menaikkan regulasi dari jalur FOXO3. 

Kopling yang sangat unik dari phospho – AKT ini  untuk jalur tiga menyediakan kekuatan pendorong yang kuat untuk tumorigenesis tiroid. Regulasi ngatif yang paling sering adalah regulasi dari mekanisme PI3K–AKT pathway is PTEN yang adalah sebuah fosfatase yang mengubah PIP3 menjadi PIP2, walaupun sudah memutus aktifasi jalur tersebut Inset menunjukkan peningkatan diri mekanisme  sinyal PI3K-AKT di mana genetik-perubahan aktivasi dari jalur menyebabkan PTEN termetilasi dan membungkam dengan hilangnya penghentian sinyal, dengan demikian mempertahankan jalur di penuh dan konstitutif aktivasi.

Referensi :

Xing, Mingzhao. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. 2013. Nature Reviews Cancer 13 184-199.

http://www.nature.com/nrc/journal/v13/n3/fig_tab/nrc3431_F2.html